8 (952) 080-10-85
круглосуточно
244. Приготовление растворов, как правило, является стадией, предшествующей асептическому процессу. Раствор лекарственного продукта, поступающий в критическую зону асептического производства, должен быть стерильным. Одним из способов получения стерильного раствора лекарственного продукта является его приготовление из стерильных ингредиентов или, в случае использования нестерильных субстанций и других нестерильных ингредиентов проведение последующей стерилизующей фильтрации смешанных ингредиентов. Если стерилизующая фильтрация по ряду причин невозможна, для приготовления растворов следует использовать стерильные субстанции и другие ингредиенты.
245. Процесс приготовления и хранения нерасфасованных растворов следует тщательно контролировать для предотвращения повышения уровня загрязнения микроорганизмами и эндотоксинами. Приготовление растворов должно проводиться в чистых помещениях не ниже класса C. Следует минимизировать возможность контаминации раствора, если раствор должен храниться некоторое время до фильтрации.
246. Для транспортирования растворов по трубопроводам следует использовать отфильтрованный через фильтры стерилизующего уровня сжатый воздух или азот. Рекомендуется избегать применения насосов вследствие потенциальных проблем с их герметичностью и риска возможного попадания твердых частиц в раствор.
247. Следует определить бионагрузку приготовленных растворов перед их стерилизующей фильтрацией. Правила надлежащей производственной практики не устанавливают количественных пределов содержания микроорганизмов в приготовленных растворах. Как правило, в качестве нормативного значения следует использовать величину 10 КОЕ/100 мл раствора (с учетом объема раствора фильтруемого через один фильтр). Для определения бионагрузки используется фармакопейный метод мембранной фильтрации, с валидацией полноты нейтрализации антимикробного действия компонентов раствора.
248. При производстве стерильного продукта методом выбора стерилизации является стерилизация продукта в герметизированной первичной упаковке. Если такая стерилизация невыполнима, то перед асептическим наполнением растворов или жидкостей в предварительно стерилизованную первичную упаковку, их следует пропускать через стерильный фильтр (фильтры) с номинальным размером пор 0,22 мкм (или менее) или через фильтр (фильтры) с эквивалентными свойствами по удержанию микроорганизмов. Такой фильтр (фильтры) может задерживать большую часть бактерий или плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы.
249. Поскольку при стерилизующей фильтрации существует потенциальный дополнительный риск контаминации продукта по сравнению с другими способами стерилизации непосредственно перед асептическим наполнением целесообразно проводить повторную фильтрацию через дополнительный стерилизующий фильтр, задерживающий микроорганизмы. Последнюю стерилизующую фильтрацию осуществляют как можно ближе к месту наполнения (фасования).
250. Целостность стерилизующего фильтра проверяют перед применением фильтра и сразу же после его использования. Использование одного и того же фильтра в течение более, чем 1 рабочего дня (смены) следует подтвердить результатами валидации.
251. Сразу после использования следует также подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров следует подтверждать через установленные производителем промежутки времени.
252. При валидации устанавливаются и подтверждаются следующие условия процесса фильтрации:
время выдерживания (хранения) раствора до проведения фильтрации и влияние условий такого хранения на бионагрузку;
время фильтрации раствора (общее время контакта фильтра с раствором);
максимальное допустимое число повторных фильтраций;
скорость фильтрации раствора;
фильтруемый объем раствора;
температура фильтрации раствора;
перепад давления на фильтре.
253. В протоколе производства серии следует указать бионагрузку до проведения фильтрации раствора и номер партии (серии) фильтра (присвоенный изготовителем фильтра). Концентрация микроорганизмов в стерилизуемом растворе 10 КОЕ/100 мл в большинстве случаев считается допустимой. Если это условие не соблюдается, следует провести предварительную фильтрацию через удерживающий микроорганизмы фильтр, чтобы достичь достаточно низкого уровня исходной бионагрузки.
254. В асептическом процессе рекомендуется проводить мониторинг бионагрузки для подтверждения того, что реальная (фактическая) бионагрузка не включает в себя микроорганизмы, размер и (или) концентрация которых снизит уровень обеспечения стерильности. Реальная (фактическая) бионагрузка растворов, подлежащих фильтрации, не должна содержать микроорганизмы меньших размеров и в большей концентрации, чем микроорганизмы в провокационной нагрузке, применявшейся при валидации.
255. Интервал времени от окончания фильтрации и до начала наполнения (розлива) не должен превышать установленного при валидации максимально допустимого предела.
256. Асептическое наполнение (асептический розлив) продукта выполняется в критической асептической производственной зоне с локальной защитой от микробного загрязнения путем применения изоляторов или устройств, обеспечивающих подачу однонаправленного потока стерильного воздуха, способного эффективно вытеснять микробные загрязнения, попадающие в продукт извне или образующиеся внутри зоны асептического наполнения (асептического розлива). Эксплуатацию изоляторов в асептическом процессе следует проводить в соответствии с приложением № 1 к настоящему Руководству.
257. Стерильный раствор после фильтрации может собираться в герметичные емкости, присоединенные к дозирующим устройствам оборудования асептического наполнения (асептического розлива), или подаваться непосредственно к дозирующим устройствам асептического оборудования асептического наполнения (асептического розлива).
258. Все компоненты, контактирующие с продуктом, должны быть предварительно вымыты и стерилизованы перед их передачей в помещение наполнения. Для стеклянных контейнеров (флаконы, ампулы и др.) предпочтительным методом является автоматическая машинная мойка с последующим прохождением через депирогенизационный туннель. Резиновые пробки следует подвергать валидированным циклам мойки и стерилизации в проходных паровых стерилизаторах с использованием стадий импульсного вакуумирования и высушивания.
259. Газы, контактирующие с продуктом и применяемые в том числе, для барботирования, наслаивания или передавливания продукта, должны стерилизоваться путем прохождения через гидрофобные фильтры стерилизующего уровня с номинальным размером пор не более 0,22 мкм.
260. Все находящиеся в помещении наполнения (розлива) растворы и компоненты первичной упаковки следует хранить в герметичных контейнерах. Вскрытие контейнеров проводится под защитой однонаправленного потока стерильного воздуха.
261. До начала асептического наполнения (асептического розлива) следует проверить наличие установленного перепада давления между помещением наполнения (розлива) и смежными с ним помещениями.
262. Сборка стерильных компонентов оборудования асептического розлива и соединение трубопроводов выполняется с соблюдением правил асептики под защитой однонаправленного потока стерильного воздуха.
263. Во время процесса асептического наполнения (асептического розлива) следует избегать избыточного пенообразования в продукте, поскольку это может привести к загрязнению верхней части ампул и (или) флаконов продуктом, попаданию раствора под пробки флаконов с последующей кристаллизацией продукта под пробкой или обугливанием стенок ампул во время их запаивания.
264. Следует регулярно контролировать скорость однонаправленного потока воздуха. Во время производства каждой серии продукта при работающем конвейере и оборудовании асептического наполнения (асептического розлива) проводится мониторинг концентрации аэрозольных частиц в критической асептической зоне (класс A).
265. Содержание микроорганизмов в воздухе, на критических поверхностях оборудования, руках и одежде персонала следует проверить сразу после окончания смены.
266. Процесс лиофилизации применяется для удаления растворителей из водных и неводных растворов для обеспечения большей стабильности продукта. Контейнеры с подлежащим лиофилизации продуктом во время процесса сушки остаются открытыми. Продукт следует защитить от загрязнения во время перемещения из зоны наполнения (розлива) в лиофильную установку, нахождения внутри морозильной камеры (сублиматора) и окончания процесса сушки до укупоривания.
267. Процесс лиофилизации разрабатывается применительно к определенному продукту и размеру серии этого продукта и включает в себя:
определение движения продукта во время технологического процесса;
порядок загрузки (разгрузки) камеры лиофилизатора и схемы загрузки камеры лиофилизатора.
268. Критическими параметрами технологического процесса являются установленные:
диапазоны температуры и давления;
показатели скорости замораживания;
интервалы времени выдерживания продукта при заданной температуре и заданном давлении.
269. Если требуется предварительное кондиционирование продукта, это должно быть установлено и оформлено в письменном виде производителем как составная часть процесса лиофилизации.
270. Для определения максимального периода выдерживания продукта (периода ожидания) между определенными стадиями технологического процесса исследуют следующие периоды между стадиями процесса лиофилизации:
интервал времени между началом асептического наполнения (асептического розлива) и началом цикла лиофилизации;
интервал времени между окончанием цикла лиофилизации и началом выгрузки продукта (для случаев, когда не предусмотрено плотное укупоривание контейнеров до момента открывания камеры лиофильной установки);
интервал времени между стерилизацией лиофилизатора и началом нового цикла лиофилизации;
интервал времени между стерилизацией вспомогательных средств (поддоны, мешки, пинцеты и др.) и их использованием.
271. Перемещение контейнеров с продуктом к лиофилизатору и загрузка наполненных продуктом контейнеров, приспособлений и других предметов в камеру лиофилизатора осуществляется в критической производственной зоне. Это может достигаться путем использования:
закрытых или полузакрытых передаточных кассет;
камер с однонаправленным потоком воздуха, соответствующим классу A, или камер с избыточным давлением (для перемещения кассет);
однонаправленного потока воздуха, соответствующим классу A, над зоной загрузки.
272. Предпочтительным является использование автоматических или механических систем передачи контейнеров с продуктами.
273. Процесс лиофилизации продукта и период времени между завершением цикла лиофилизациии и выгрузкой продукта после лиофилизации следует сократить, насколько это возможно.
274. Сброс вакуума в лиофильной установке проводится стерильным газом (воздух, азот или другой пригодный газ, соответствующий фармакопейным требованиям), прошедшим фильтрацию через фильтры стерилизующего уровня.
275. Перемещение открытых контейнеров с лиофилизированным продуктом к оборудованию для их укупоривания проводится в критической производственной зоне.
276. В течение всего технологического процесса параметры этого процесса контролируются, поддерживаются в заданных пределах и регистрируются персоналом.
277. Во время перемещения продукта и его лиофилизации производителю следует выполнять мониторинг загрязнения окружающей производственной среды аэрозольными частицами и микроорганизмами.
278. Принадлежности, используемые для перемещения, загрузки и выгрузки продукта, дезинфицируют и (или) стерилизуют. Процедуры дезинфекции и (или) стерилизации этих принадлежностей следует валидировать.
279. Следует проводить очистку, дезинфекцию и стерилизацию внутренних поверхностей лиофильной установки, включая линии стока водного конденсата в лиофильной установке.
280. Если применяется ручная очистка, производителю следует установить подробные процедуры очистки, валидированные с использованием условий наихудшего случая, с учетом опыта текущей производственной деятельности и очистки оборудования. Процесс ручной очистки должен быть способен предотвратить загрязнение продукта химическими веществами и аэрозольными частицами во время лиофилизации и удалять любые остатки, которые могут создать барьер для контакта между стерилизующим агентом и поверхностью оборудования.
281. Предпочтительно применять автоматический процесс очистки с точки зрения его постоянства, надежности и безопасности.
282. Лиофилизатор стерилизуют перед каждой загрузкой продукта или, при определенных обстоятельствах, после валидированного количества загрузок одного вида продукта перед очередным циклом загрузок, если работа оборудования и производство продукта осуществляется по принципу кампаний однотипных циклов производства. Количество загрузок продукта в кампании должно быть точно определено и валидировано.
283. Следует установить максимально допустимый интервал времени между стерилизацией оборудования и началом очередного цикла лиофильной сушки.
284. Методы стерилизации лиофильных установок должны быть валидированы. При выборе метода стерилизации следует отдавать предпочтение методам стерилизации паром или газом. Следует обеспечить защиту лиофилизатора от загрязнения после его стерилизации. Эффективность такой защиты подтверждают во время валидации.
285. Если применяется автоматическая система плотного укупоривания флаконов, следует стерилизовать шток механизма укупоривания, выдвигаемый в камеру.
286. Процесс «выдувание – наполнение – герметизация» (Blow-Fill-Seal) – автоматизированный процесс, в котором емкости выдуваются, наполняются и герметизируются в непрерывном цикле. Этот производственный процесс не требует предварительной обработки контейнеров и компонентов укупорки, уменьшает неотъемлемое вмешательство персонала в производственный процесс и часто используется для наполнения и упаковывания офтальмологических (реже инъекционных) лекарственных форм лекарственных препаратов.
287. Работа типовых машин для процесса «выдувание – наполнение – герметизация» подразделяется на следующие стадии:
нагрев пластичных полимерных гранул;
выдавливание расплава в виде заготовки (в виде трубки состоящей из горячего полимера);
отрезание заготовки высокотемпературным ножом;
перемещение заготовки в узел выдувания-наполнения (оправка);
раздувание заготовки до стенок оправки формы контейнера;
наполнение сформованного контейнера жидким продуктом;
удаление оправки формы контейнера;
запаивание контейнера.
288. При использовании оборудования процесса «выдувание – наполнение – герметизация» в асептическом производстве учитываются следующие условия:
в типовых машинах для выполнения процесса «выдувание – наполнение – герметизация» имеются 3 критические зоны: выдувание емкостей, перенос емкостей и зона их наполнения;
открытая емкость в машине для выполнения процесса «выдувание – наполнение – герметизации» эквивалентна открытому контейнеру на линии;
в большинстве установок только зона наполнения защищена однонаправленным потоком воздуха, соответствующим зоне класса чистоты A.
289. Для реализации преимуществ процесса «выдувание – наполнение – герметизация» необходимо наличие функционирующего соответствующим образом процесса. Особое внимание следует уделить квалификации оборудования и практических навыков персонала. Исследованиями по валидации и квалификации должны охватываться критические элементы процесса, к которым относятся в том числе:
стерилизация оборудования;
наполнение оборудования питательной средой;
стерилизация полимера;
удаление эндотоксинов;
оценка совместимости полимера с продуктом;
проверка целостности и герметичности контейнеров с продуктом;
контроль изменчивости массы единиц продукта.
290. Стерильность и апирогенность продукта, изготовленного по процессу «выдувание – наполнение – герметизация», подтверждается соответствующими валидационными данными. Это может достигаться путем валидации условий процесса экструзии (температуры и времени), при которых в полимерном материале разрушается эндотоксиновая нагрузка для условия наихудшего случая. Выбор полимерного материала основывается на требованиях Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней – на требованиях фармакопей государств – членов Евразийского экономического союза. Выбор и утверждение поставщиков полимерного гранулята проводит производитель лекарственного препарата.
291. Оборудование для процесса «выдувание – наполнение – герметизация» и окружающие его защитные барьеры проектируют таким образом, чтобы предотвратить возможность загрязнения извне. Для стерилизации оборудования конвейера, по которому движется продукт, следует использовать валидированный цикл стерилизации паром на месте (SIP). Любая поверхность, которая может служить потенциальным источником загрязнения стерильного продукта, должна быть стерильной.
292. При проектировании оборудования следует принять меры, направленные на снижение загрязненности окружающей производственной среды аэрозольными частицами. Контроль качества воздуха при использовании машин для процесса «выдувание – наполнение – герметизация» является критическим для производства стерильных лекарственных препаратов. Частицы, генерируемые во время экструзии заготовок, разрезания и процессов запайки контейнеров, являются потенциальными переносчиками микроорганизмов в открытые контейнеры до завершения операции их запаивания.
293. В трубопроводах установки стерилизации температурные датчики размещают в местах, подверженных блокировке (паровые дроссели и пластины входа), и в местах, где может накапливаться конденсат.
294. Дефекты в контейнерах и компонентах укупорки являются главной проблемой контроля операций процесса «выдувание – наполнение – герметизация». Операции процесса «выдувание – наполнение – герметизация» проектируют и настраивают таким образом, чтобы производить проверенные на герметичность и упакованные единицы продукта. В качестве крайней меры контроля применимо исследование каждого наполненного контейнера в серии, при этом используется надежный и чувствительный метод обнаружения дефектных негерметичных упаковок продукта.
295. Отдельные методики испытаний по обнаружению утечки (негерметичности контейнера) имеют существенные ограничения при использовании процесса «выдувание – наполнение – герметизация» (например, ручное испытание с созданием избыточного давления может быть недостаточно чувствительным, испытание с погружением контейнера в раствор красителя не всегда позволяет обнаружить утечки по швам контейнера, особенно расположенным в основании контейнера (в случае использования вакуума после автоклавирования). Следует проводить тщательный анализ нормы отбраковки негерметичных упаковок. Если в ходе испытания по моделированию асептического процесса уровень утечек был значительно выше, чем количество брака при рутинном серийном асептическом процессе, это указывает на недостаточный уровень наблюдения и гарантии качества продукта при обычном серийном асептическом процессе по сравнению с моделированием асептического процесса.
296. Целостность критических газовых и воздушных вентиляционных фильтров следует подтверждать непосредственно после наполнения серии контейнеров продуктом. Если целостность оказалась нарушенной, следует выполнить оценку риска для качества этой серии продукта. Вентиляционные фильтры утрачивают свою целостность более часто, чем фильтры, используемые для фильтрации продукта, так как обычно они более чувствительны к перепадам давления во время процесса паровой стерилизации.
297. Для асептических емкостей, предназначенных для хранения и наполнения, производитель проводит регулярное профилактическое обслуживание, в том числе проверку уплотнений, кольцевых прокладок и смотровых стекол асептических емкостей.
298. Все асептические емкости следует регулярно испытывать на возможность утечки (путем удерживания давления или вакуумом). Если используются стеклянные асептические емкости, следует разработать альтернативный метод испытания на утечку.
299. Лекарственные препараты на основе соматических клеток и отдельные лекарственные препараты, произведенные или выделенные из биологических источников (например, лизаты биологического сырья, полуочищенные экстракты), представляют собой группу продуктов, которые не могут быть стерилизованы с помощью фильтрации и должны подвергаться асептическим манипуляциям в течение всего производственного процесса.
300. В асептическом процессе производства таких продуктов преимущественно используются закрытые системы (изоляторы).
301. Для лекарственных препаратов на основе соматических клеток, применяемых для клеточной терапии, обработка на каждой стадии производства, в частности, на стадиях между выращиванием и сбором клеток, получением конечного продукта и его выпуском как правило проводится в короткие сроки. Допускается выпуск таких лекарственных препаратов с производства и применение у пациентов, до того, как будут известны окончательные результаты испытания этих препаратов на стерильность.
302. В случаях если результаты заключительного испытания на стерильность лекарственных препаратов на основе соматических клеток не доступны до момента их применения, производителю следует установить дополнительные меры контроля и испытания лекарственных препаратов на основе соматических клеток. Например, производителем лекарственных препаратов на основе соматических клеток могут выполняться дополнительные испытания на стерильность лекарственных препаратов на основе соматических клеток на промежуточных стадиях производства (например, после последней манипуляции с продуктом до его сбора). Следует предусмотреть выполнение дополнительных испытаний, которые могут выявить микробное загрязнение продукта, таких как микроскопическое исследование, окрашивание по Граму (или другими красителями), а также проведение испытания на эндотоксины.
303. Результаты испытаний должны соответствовать критериям приемлемости перед выпуском продукта.